Sicherheitsdaten in Schwangerschaft und Stillzeit

a. Beta-Interferone (Betaferon®, Avonex®, Rebif®, Extavia®, Plegridy®)

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Weltweit wurden bisher Daten zu mehr als 2.500 unter beta-Interferonen exponierten Schwangerschaften veröffentlicht. In einer systematischen Untersuchung konnte belegt werden, dass eine Anwendung bis zum Bekanntwerden der Schwangerschaft weder mit einem erhöhten Risiko für Fehlbildungen noch für Fehlgeburten einhergeht.

Einige ältere Studien mit kleineren Fallzahlen beobachteten ein leicht (ca. 200 g) geringeres Geburtsgewicht bei Kindern, deren Mütter mit beta-Interferonen in der Schwangerschaft behandelt wurden. In größeren Kohorten konnte jedoch nicht bestätigt werden, dass das Geburtsgewicht oder die Geburtslänge von Kindern, deren Mütter erst mit dem positiven Schwangerschaftstest die Interferonmedikation abgesetzt haben, niedriger ist.

Zur Anwendung von beta-Interferonen auch im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel gibt es bisher nur wenige Daten (ca. 100 Fälle), ohne nennenswerten Auffälligkeiten bei den Kindern. Und auch die Erfahrungen aus unserem eigenen Register zeigen bisher keine Auffälligkeiten in den Schwangerschaftsausgängen.

Kleinkindentwicklung

Vorläufige deskriptive Ergebnisse unseres Registers zur Entwicklung von 189 Kleinkindern (105 Frauen zum Zeitpunkt des Schwangerschaftseintritts oder während der Schwangerschaft wurden mit beta-Interferonen behandelt vs. 84 unbehandelte Frauen) von der Geburt bis zum 5. Lebensjahr zeigen, dass in der behandelten Gruppe weder Entwicklungsverzögerungen noch chronische Erkrankungen häufiger als in der unbehandelten Gruppe auftraten.

Krankheitsaktivität

Mehrere Analysen aus unserem Register mit mehr als 200 Schwangerschaften unter beta-Interferonen zeigen, dass das generelle Schubrisiko und das Risiko für mehrere Schübe während der Schwangerschaft geringer ist, wenn die beta-Interferon Therapie bis zum Eintritt einer Schwangerschaft beibehalten wird. Dies gilt vor allem für das 2. Schwangerschaftsdrittel.

Stillzeit

Beta-Interferone gelangen nur zu einem winzigen Bruchteil in die Muttermilch (durchschnittliche kindliche Exposition: 0,006% der mütterlichen Dosis).

Ergebnisse zu pegylierten beta-Interferonen (Plegridy®) zeigen, dass die Maximalkonzentration in der Muttermilch innerhalb der ersten zwei Wochen nach Applikation niedriger war als bei nicht pegylierten beta-Interferonen (Betaferon®, Avonex®, Rebif®, Extavia®).

Erste Auswertungen aus unserem Register mit 41 Frauen, die während der Stillzeit beta-Interferone erhalten haben, geben keinen Hinweis darauf, dass die Entwicklung des Säuglings negativ beeinflusst wird.

Seit September 2019 sind alle beta-Interferon Präparate auch in der Stillzeit zugelassen. Im Beipackzettel heißt es: „Begrenzte Informationen zum Übergang von beta-Interferon in die Muttermilch, zusammen mit den chemisch/physiologischen Eigenschaften von beta-Interferon, lassen vermuten, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Mengen an beta-Interferon vernachlässigbar sind. Es werden keine schädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind erwartet. Beta-Interferon kann während der Stillzeit angewendet werden.“

Empfehlungen

Empfehlungen der Europäischen (EMA) und Amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA):

Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang mit angeborenen Fehlbildungen nach beta-Interferon Gabe in der Schwangerschaft beobachtet. Die Anwendung von beta-Interferonen kann während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Beim Stillen unter beta-Interferonen werden keine schädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene erwartet. Nach einer Nutzen-Risiko Abwägung ist das Stillen unter beta-Interferonen möglich.

Empfehlung aufgrund der aktuellen Datenlage und auf Basis unserer Erfahrungen:

Die Empfehlung zur Anwendung von beta-Interferonen in Schwangerschaft und Stillzeit wurde aufgrund der sehr guten Datenlage gelockert. Es wird empfohlen die Therapie mindestens bis zum Bekanntwerden der Schwangerschaft fortzuführen, um das Schubrisiko vor und während der Schwangerschaft zu senken. Während der Schwangerschaft kann eine Therapie, falls klinisch erforderlich, in Betracht gezogen werden.

Während der Stillzeit sind beta-Interferone uneingeschränkt zugelassen.

Impfungen:

Unter einer beta-Interferon Therapie (Betaferon®, Avonex®, Rebif®, Extavia®, Plegridy®) sind alle Impfungen erlaubt und es gelten keine Einschränkungen für Neugeborene, deren Mütter in der Schwangerschaft mit beta-Interferonen therapiert wurden.

b. Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®)

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Für Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) steht mit mehreren tausend weltweit veröffentlichten exponierten Schwangerschaften ein großer Datensatz zur Verfügung. Es zeigen sich keine negativen Effekte auf den Schwangerschaftsverlauf oder Schwangerschaftsausgang, wenn Frauen vor der Schwangerschaft oder im ersten Schwangerschaftsdrittel mit Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) behandelt wurden. In 216 Schwangerschaften, die mit Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) über das erste Schwangerschaftsdrittel hinaus therapiert wurden, zeigen sich ebenfalls keine vermehrten negativen Schwangerschaftsausgängen.

Kleinkindentwicklung

In der COBRA Studie aus unserem Register wurden 60 Kinder bis zum 18. Lebensmonat beobachtet, deren Mütter kurz vor oder während der Schwangerschaft mit Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) behandelt wurden. Die Anzahl der Krankenhausaufenthalte, Entwicklungsverzögerungen und Antibiotikabehandlungen sowie die Wachstumsparameter unterschieden sich nicht negativ im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Zu ähnlichen Ergebnissen bezüglich der Entwicklung der Kinder kamen auch unsere Kollegen in Brasilien, die 11 Mutter-Kind Paare mit mindestens siebenmonatiger Exposition mit Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) während der Schwangerschaft analysierten.

Krankheitsaktivität

Eine erste vorläufige Analyse aus unserem Register untersuchte 513 Schwangerschaften unter Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) Exposition kurz vor oder während der Schwangerschaft. Die Schubraten während der Schwangerschaft waren bei Frauen, die die Behandlung vor der Schwangerschaft absetzten, signifikant höher als bei Frauen, die die Therapie im ersten Schwangerschaftsdrittel absetzten oder durch die ganze Schwangerschaft weitergeführt haben. Wir beobachteten keine Schübe im dritten Schwangerschaftsdrittel unter Frauen, die die Behandlung nach dem ersten Schwangerschaftsdrittel fortsetzten. Die Schubraten nach der Schwangerschaft waren höher als vor der Schwangerschaft, vor allem bei den Frauen, die die Behandlung vor der Schwangerschaft absetzten.

Stillzeit

Es gibt bisher keine Untersuchungen dazu, ob Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) in die Muttermilch gelangt, da das Medikament zu schnell in seine Bestandteile gespalten wird, um es zu messen. Aufgrund der Moleküleigenschaften ist ein Übergang in die Muttermilch und somit eine potenzielle Auswirkung auf den Säugling jedoch sehr unwahrscheinlich und Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) wurde unter anderem unter Berücksichtigung der Daten der COBRA Studie in 2022 von der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) in der Stillzeit zugelassen. Die COBRA Studie kam zu dem Ergebnis, dass Säuglinge durch die Behandlung der Mütter mit Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) während der Stillzeit (mit Stilldauer im Durchschnitt 7 Monate) nicht negativ beeinflusst werden, insbesondere im Hinblick auf die allgemeine Entwicklung und das Wachstum in den ersten 18 Lebensmonaten.

Empfehlungen

Empfehlungen der Europäischen (EMA) und Amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA):

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) in der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der Nutzen der Mutter überwiegt das Risiko für den Fötus.

Laut FDA kann nach individueller Nutzen-Risiko Abwägung unter Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) gestillt werden. Von der EMA ist Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) zur Anwendung in der Stillzeit bereits uneingeschränkt zugelassen.

Empfehlung aufgrund der aktuellen Datenlage und auf Basis unserer Erfahrungen:

Eine Therapie mit Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) bis zum Eintritt der Schwangerschaft ist sicher und auch ein Fortführen der Therapie nach Bekanntwerden der Schwangerschaft kann nach Risiko-Nutzen-Abwägung und Rücksprache mit dem behandelnden Neurologen oder der behandelnden Neurologin erwogen werden.

Unter einer Glatirameracetat Therapie (Copaxone®, Clift®) kann uneingeschränkt gestillt werden.

Impfungen:

Unter einer Glatirameracetat Therapie (Copaxone®, Clift®) sind alle Impfungen erlaubt und es gelten keine Einschränkungen für Neugeborene, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Glatirameracetat (Copaxone®, Clift®) therapiert wurden.

c. Dimethylfumarat (Tecfidera®, Dimethylfumarat HEXAL®, Dimethylfumarat Mylan, Dimethylfumarat Neuraxpharm, Dimethylfumarat Zentiva) und Diroximelfumarat (Vumertiy®)

Diroximelfumarat (Vumerity®) wurde erst kürzlich zur Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassen, daher wurden bisher noch keine Sicherheitsdaten zur Anwendung in der Frühschwangerschaft veröffentlicht. Diroximelfumarat (Vumerity®) ist jedoch eng verwandt mit den Arzneistoffen Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) und Fumarsäuredimethlyester (Fumaderm®), welche im Körper zu derselben aktiven Form, das Monomethylfumarat, umgewandelt werden. Dadurch lassen auch Untersuchungen an Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) und Fumarsäuredimethylester (Fumaderm®) Rückschlüsse zum Sicherheitsprofil von Diroximelfumarat (Vumerity®) zu.

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Mehr als 450 Schwangerschaften unter Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) oder Fumarsäuredimethylester (Fumaderm®) wurden dokumentiert und zeigen kein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten oder Fehlbildungen. Eine Wechselwirkung mit der Pille (oralen Kontrazeptiva) besteht nicht. Allerdings sollte bei Diarrhoen als Nebenwirkung der Therapie auf eine verminderte oder aufgehobene Wirksamkeit der Pille geachtet werden.

Fallserien zur Anwendung von Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) über das erste Schwangerschaftsdrittel hinaus, existieren nicht.

Krankheitsaktivität

In einer australischen Kohorte von 57 Frauen, die Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) drei Monate vor der Schwangerschaft oder im ersten Schwangerschaftsdrittel einnahmen, blieb die Schubrate während der Schwangerschaft niedrig. Nach der Entbindung stiegen die Schubraten jedoch an.

Stillzeit

Erste veröffentlichte Daten aus unserem Register zeigen bei zwei mit Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) behandelten Patientinnen, nach Aufdosierung des Medikaments auf 2 x 240 mg pro Tag, einen sehr geringen Übergang in die Muttermilch (0,019 % und 0,007 % der mütterlichen Dosis).

Empfehlungen

Empfehlungen der Europäischen (EMA) und Amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA):

In der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, wird die Anwendung von Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) und Diroximelfumarat (Vumertiy®) nicht empfohlen, da die Einnahme den Fötus potenziell schädigen könnten. Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) und Diroximelfumarat (Vumertiy®) sollten in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist und der Nutzen ein potenzielles Risiko den Fötus rechtfertigt.

Es sollte nicht unter Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) und Diroximelfumarat (Vumertiy®) gestillt werden, da ein Risiko für das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden kann. Es muss abgewogen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) und Diroximelfumarat (Vumertiy®) verzichtet werden soll.

Empfehlung aufgrund der aktuellen Datenlage und auf Basis unserer Erfahrungen:

Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) und Diroximelfumarat (Vumertiy®) werden sehr schnell aus dem Körper ausgeschieden und sollten bei Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstests abgesetzt werden. Das Weiterführen der Therapie während der Schwangerschaft sollte eine Einzelfallentscheidung sein.

Eine generelle Anwendung in der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Impfungen:

Alle Impfungen sind prinzipiell während der Therapie mit Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) oder Diroximelfumarat (Vumertiy®) erlaubt. Lebendimpfstoffe sollten jedoch vermieden werden, wenn die Lymphozytenzahl (weiße Blutkörperchen) erniedrigt ist. Es gibt keine Warnungen für Neugeborene, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Dimethylfumarat (Tecfidera® und Generika) oder Diroximelfumarat (Vumertiy®) therapiert wurden.

d. Teriflunomid (Aubagio®)

Teriflunomid (Aubagio®) ist eng verwandt mit dem Arzneistoff Leflunomid, das zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis angewandt wird. Da Leflunomid im Körper zu Teriflunomid (Aubagio®) umgewandelt wird, lassen auch Untersuchungen an Leflunomid Rückschlüsse zum Risikopotential von Teriflunomid (Aubagio®) zu.

Um das Risiko der Anwendung von Teriflunomid (Aubagio®) in der Schwangerschaft in Zukunft besser beurteilen zu können, werden diese wichtigen Daten in einem weltweiten Register zentral gesammelt. Für Deutschland geschieht dies ebenfalls über das DMSKW. Sollte eine Schwangerschaft während der Therapie mit Teriflunomid (Aubagio®) oder bevor eine Blutkonzentration von unter 0,02 mg/l erreicht wurde eintreten, würden wir uns über eine Kontaktaufnahme sehr freuen.

Frau Prof. Dr. Kerstin Hellwig
Universitätsklinik St. Josef Hospital Bochum
Kerstin.Hellwig@ruhr-uni-bochum.de

Tierversuche

Beide Arzneistoffe waren im Tierversuch fruchtschädigend (teratogen).

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Entgegen der Daten aus den Tierversuchen, wurde unter 70 Schwangerschaften aus den Zulassungsstudien von Multiple Sklerose Patientinnen unter Teriflunomid (Aubagio®) und weiteren 152 Schwangerschaften, die nach Zulassung aufgetreten sind, eine normale Fehlbildungsrate von 3,6% beobachtet. Die Fehlgeburtenrate lag bei 21,2%.

In der Literatur finden sich Daten zu weiteren ca. 900 mit Leflunomid exponierten Schwangerschaften. In diesen Auswertungen wurde kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Spontanaborte gegenüber der Normalbevölkerung beobachtet. Allerdings muss man beachten, dass ein Teil dieser Schwangerschaften bei Patientinnen mit Rheumatoider Arthritis aufgetreten ist, so dass Rückschlüsse für Multiple Sklerose Patienten nur bedingt möglich sind.

In einer kleineren kanadischen Kohorte mit insgesamt 72 Schwangerschaften wurden 21 Frauen im zweiten oder dritten Schwangerschaftsdrittel mit Leflunomid therapiert. Es wurde weder ein erhöhtes Frühgeburtsrisiko noch ein niedriges Geburtsgewicht beobachtet.

Männliche Patienten

Es ist bekannt, dass Teriflunomid (Aubagio®) bei Männern in sehr geringen Mengen in das Sperma übergehen kann. Die geschätzte Menge an Teriflunomid (Aubagio®) in einem Ejakulat beträgt 2,5 – 250µg. Das Risiko einer über den Vater vermittelten Schädigung des Fötus gilt als gering. In zwei kleineren Auswertungen aus Dänemark und aus der firmeneigenen Sicherheitsdatenbank mit Schwangerschaften, die über den Vater mit Teriflunomid (Aubagio®) exponiert waren, wurde mit einer Wahrscheinlichkeit von 4,5%-5,6% das Auftreten kleinerer Fehlbildungen beobachtet und als nicht erhöht gegenüber der Allgemeinbevölkerung bewertet.

Krankheitsaktivität

In Einzelfällen wurde nach Absetzen von Teriflunomid (Aubagio®) außerhalb der Schwangerschaft ein Rebound Effekt beobachtet. Größere Untersuchungen zu dieser Thematik fehlen jedoch. Es sollte mit den behandelnden Ärzten und Ärztinnen besprochen werden, ob nach dem Auswaschen von Teriflunomid (Aubagio®) eine andere Immuntherapie, die bis zum Eintritt der Schwangerschaft eingenommen werden kann, gegeben werden sollte.

Stillzeit

Der Übergang von Teriflunomid (Aubagio®) in die Milch von Ratten wurde nachgewiesen. Untersuchungen am Menschen liegen nicht vor. Aufgrund der Moleküleigenschaften ist ein Übergang jedoch wahrscheinlich.

Empfehlungen

Empfehlungen der Europäischen (EMA) und Amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA):

Die Anwendung von Teriflunomid (Aubagio®) ist kontraindiziert in Schwangerschaft und Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Therapie effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden. Für Männer, die eine Vaterschaft planen, wird von der FDA vorsichtshalber eine Auswaschphase empfohlen.

Empfehlung aufgrund der aktuellen Datenlage und auf Basis unserer Erfahrungen:

Frauen, die mit Teriflunomid (Aubagio®) behandelt werden, müssen unter der Therapie effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden. Wenn Frauen vor Therapiebeginn einen kurz- bis mittelfristigen Kinderwunsch äußern, sollte eine andere Therapie in Betracht gezogen werden. Frauen, die schwanger werden möchten, sollten Teriflunomid (Aubagio®) absetzen und ein Verfahren zur beschleunigten Elimination durchführen, da Teriflunomid (Aubagio®) für einen Zeitraum von durchschnittlich 8 Monaten bis zu 2 Jahren im Körper verbleibt. Es sollte die Blutkonzentrationen von Teriflunomid (Aubagio®) gemessen werden, bevor eine Frau versucht schwanger zu werden. Wenn festgestellt wird, dass eine Konzentration von unter 0,02 mg/l erreicht ist, muss die Messung nach einem Zeitraum von mindestens 14 Tagen erneut erfolgen. Wenn die Konzentrationen bei beiden Messungen unter 0,02 mg/l liegen, ist kein Risiko für den Fötus zu erwarten. Dabei ist zu beachten, dass bei gleichzeitiger Anwendung eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination und oraler Kontrazeptiva (Pille) eine zuverlässige Verhütung nicht gewährleistet werden kann. Daher wird die Anwendung alternativer Verhütungsmethoden empfohlen.

Tritt eine ungeplante Schwangerschaft unter Teriflunomid (Aubagio®) ein, ist die Therapie sofort zu beenden und eine beschleunigte Elimination durchzuführen. Eine intensivierte Ultraschalldiagnostik ist in diesem Fall vorsorglich angeraten. Unserer Erfahrung nach wird in diesen Fällen oft zu einem Abbruch der Schwangerschaft geraten. Obwohl ein geringes fruchtschädigendes Risiko noch nicht vollständig auszuschließen ist, werden die meisten Kinder auch nach Exposition mit Teriflunomid (Aubagio®) gesund geboren.

Unter Teriflunomid (Aubagio®) darf nicht gestillt werden.

Impfungen:

Totimpfstoffe sind während der Teriflunomid-Therapie (Aubagio®) erlaubt. Lebendimpfstoffe sollten jedoch vermieden werden. Es gibt keine Warnungen für Neugeborene, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Teriflunomid (Aubagio®) therapiert wurden.

e. Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren: Fingolimod (Gilenya®, Fingolimod AbZ, Fingolimod Accord, Fingolimod Devatis, Fingolimod Glenmark, Fingolimod Heumann, Fingolimod Mylan, Fingolimod-ratiopharm, Fingolimod Vivanta, Fingolimod Zentiva), Ozanimod (Zeposia®), Siponimod (Mayzent®) und Ponesimod (Ponvory®)

Die Wirkstoffe Fingolimod (Gilenya® und Generika), Ozanimod (Zeposia®), Siponimod (Mayzent®) und Ponesimod (Ponvory®) sind sogenannte Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren. Aufgrund der gemeinsamen Wirkweise lassen sich die Empfehlung zum Umgang mit diesen Therapien bei einem Kinderwunsch zusammenfassen.

Übergeordnete Empfehlungen zur Substanzklasse

Empfehlungen der Europäischen (EMA) und Amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA):

Die Anwendung von S1P-Rezeptor-Modulatoren ist kontraindiziert in der Schwangerschaft. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der S1P-Rezeptor-Modulator Therapie effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden. Es soll nicht unter S1P-Rezeptor-Modulatoren gestillt werden. Die FDA warnt außerdem von einer schweren Zunahme der Behinderung nach Absetzen ohne Alternativtherapie.

Empfehlung aufgrund der aktuellen Datenlage und auf Basis unserer Erfahrungen:

Alle vier Wirkstoffe sind für Frauen, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Daher muss vor Beginn einer Therapie ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und die Anwendung von effektiven Verhütungsmethoden muss während der gesamten Therapiedauer gegeben sein.

Da ein fruchtschädigendes (teratogenes) Risiko für die Anwendung von Fingolimod (Gilenya®) bis zu 2 Monate vor und in der Schwangerschaft möglich ist, muss die Therapie vor einer geplanten Schwangerschaft beendet werden. Für die neueren Medikamente Ozanimod (Zeposia®), Siponimod (Mayzent®) und Ponesimod (Ponvory®) liegen noch nicht genügend Daten vor, aber auch hier ist ein fruchtschädigendes Potential möglich.

Die Wirkstoffe werden unterschiedlich schnell im menschlichen Körper abgebaut (unterschiedliche Halbwertszeit). Demnach müssen diese Therapien unterschiedlich früh vor einem Schwangerschaftseintritt abgesetzt werden. Die Therapie mit Ozanimod (Zeposia®) sollte mindestens 3 Monate, eine Therapie mit Fingolimod (Gilenya® und Generika) mindestens 2 Monate zurückliegen. Siponimod (Mayzent®) hingegen muss nur 10 Tage vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden und Ponesimod (Ponvory®) nur eine Woche vorher. Tritt dennoch eine Schwangerschaft unter einem der Wirkstoffe ein, muss die Therapie beendet werden. Eine intensivierte Ultraschalldiagnostik ist vorsorglich angeraten.

Nach Absetzen der Therapie mit Fingolimod (Gilenya® und Generika) kann es zu einer vermehrten Krankheitsaktivität kommen. Manchmal können die Schübe nach dem Absetzen schwer verlaufen und mit Behinderungen einhergehen. Diese Erkenntnisse lassen sich möglicherweise auch auf eine Therapie mit Ozanimod (Zeposia®), Siponimod (Mayzent®) und Ponesimod (Ponvory®) übertragen, zuverlässige Daten zu diesen Medikamenten fehlen jedoch noch. Daher sollte eine Schwangerschaft sorgfältig geplant werden und ggf. die Therapie umgestellt werden. Alternativen können Anti-CD-20-Antikörper (MabThera®, Truxima®, Rixathon®, Ocrevus®, Kesimpta®), Cladribin (Mavenclad®) oder Natalizumab (Tysabri®) sein. Nach der Geburt kann - wenn nicht gestillt wird - mit S1P-Rezeptor-Modulatoren weiter therapiert werden.

Unter S1P-Rezeptor-Modulatoren sollte nicht gestillt werden, da die Aufnahme des Arzneistoffs über die Muttermilch für den Säugling sehr wahrscheinlich ist und ein Risiko für gestillte Kinder bisher nicht ausgeschlossen werden konnte.

Impfungen:

Totimpfstoffe sind während der Therapie mit S1P-Rezeptor-Modulatoren erlaubt. Lebendimpfstoffe sollten jedoch vermieden werden.

Es gibt keine Warnungen für Neugeborene, deren Mütter kurz vor oder während der Schwangerschaft mit S1P-Rezeptor-Modulatoren therapiert wurden.

Die aktuelle Datenlage zu den einzelnen Wirkstoffen haben wir im Folgenden zusammengefasst:

i. Fingolimod (Gilenya®, Fingolimod AbZ, Fingolimod Accord, Fingolimod Devatis, Fingolimod Glenmark, Fingolimod Heumann, Fingolimod Mylan, Fingolimod-ratiopharm, Fingolimod Vivanta, Fingolimod Zentiva)

Um das Sicherheitsprofil der Anwendung von Fingolimod (Gilenya®) in der Schwangerschaft in Zukunft besser beurteilen zu können, werden diese wichtigen Daten in einem weltweiten Register zentral gesammelt. Für Deutschland geschieht dies ebenfalls über das DMSKW. Sollte eine Schwangerschaft weniger als 2 Monate nach der letzten Einnahme von Fingolimod (Gilenya®) oder während der Therapie eintreten, würden wir uns über eine Kontaktaufnahme sehr freuen.

Frau Prof. Dr. Kerstin Hellwig
Universitätsklinik St. Josef Hospital Bochum
Kerstin.Hellwig@ruhr-uni-bochum.de

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Die bisher größte veröffentlichte Sammlung an Fingolimod (Gilenya® und Generika) exponierten Schwangerschaften stammt aus der firmeneigenen Sicherheitsdatenbank.

Bei einer Analyse von mehr als 1.500 Schwangerschaften, bei denen entweder eine Therapie mit Fingolimod (Gilenya®) während oder bis zu 2 Monate vor der Schwangerschaft stattfand, war die Fehlbildungsrate erhöht mit einem Muster an häufig auftretenden Fehlbildungen des Herzens oder der ableitenden Harnwege.

Kleinkindentwicklung

Erste vorläufige Auswertungen aus unserem Register mit 40 Kleinkindern (mittleres Alter 3 Jahre), deren Mütter in der Frühschwangerschaft mit Fingolimod (Gilenya® oder Generika) exponiert waren, zeigen keine Unterschiede hinsichtlich Fehlbildungen, Krankenhausaufenthalten, Antibiotikagaben, Entwicklungsverzögerungen oder chronischen Erkrankungen im Vergleich zu einer unexponierten Kontrollgruppe.

Krankheitsaktivität

Manchmal können Schübe nach dem Absetzen einer Fingolimod (Gilenya® und Generika) Therapie schwer verlaufen und mit Behinderungen einhergehen. Daten zu 213 Schwangerschaften aus unserem Register zeigen, dass 30% der Frauen in der Schwangerschaft und 45% im ersten Jahr nach der Geburt einen Schub erleiden, wenn Fingolimod (Gilenya® und Generika) mit Kinderwunsch oder eingetretener Schwangerschaft abgesetzt wird. Einige dieser Schübe sind schwer und mindestens 6% der Frauen zeigen ein Jahr nach der Geburt eine durch Schübe neu aufgetretene funktionell relevante Behinderung.

Sehr schwere Schübe, die zu Bettlägerigkeit führten, traten in unserer Kohorte nicht auf, sind aber in Einzelfällen beschrieben.

Stillzeit

Aufgrund der Moleküleigenschaften ist es sehr wahrscheinlich, dass Fingolimod (Gilenya® und Generika) in die Muttermilch gelangt. In Tierversuchen wurde in der Milch eine bis zu dreimal höhere Fingolimod (Gilenya® und Generika) Konzentration gemessen als im Blut der Tiere.
ii. Ozanimod (Zeposia®)

Schwangerschaft

Ozanimod (Zeposia®) wurde erst vor kurzem für die Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassen. Daher liegen bislang kaum Sicherheitsdaten zur Anwendung in der Schwangerschaft oder Stillzeit vor.

Tierversuche

In tierexperimentellen Studien wurden reproduktionstoxische Wirkungen beobachtet. Es kam sowohl zu vermehrten Fehlgeburten als auch zu Fehlbildungen.

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Aus klinischen Studien mit Ozanimod (Zeposia®) sind Ausgänge von 47 Schwangerschaften bekannt. Fehlgeburten kamen mit ca. 15 % nicht häufiger vor, als man es in der Allgemeinbevölkerung erwarten würde, ebenso wie das Auftreten von Fehlbildungen (3,9 %). Das Risiko des Auftretens von Frühgeburten war mit 11,5 % allerdings etwas erhöht.

Krankheitsaktivität

Es liegen bisher keine Daten zur Krankheitsaktivität nach Absetzen von Ozanimod (Zeposia®) vor, aber ein Rebound Effekt ist theoretisch möglich.

Stillzeit

Daten am Menschen liegen bislang nicht vor, in Tierversuchen ging Ozanimod (Zeposia®) aber in die Milch des Muttertiers über und lag dort in höherer Konzentration vor als im Blut.
iii. Siponimod (Mayzent®)

Siponimod (Mayzent®) wurde 2020 für die Behandlung der sekundär chronisch progredienten Multiplen Sklerose zugelassen. Bislang sind kaum Sicherheitsdaten zur Anwendung in der Schwangerschaft oder der Stillzeit verfügbar.

Tierversuche

In tierexperimentellen Studien mit Siponimod (Mayzent®) wurden sowohl fruchtschädigende (teratogene) Effekte als auch eine erhöhte Fehlgeburtenrate beobachtet. Diese Effekte traten bereits bei einer Dosis auf, die mit der empfohlenen Dosis von Siponimod (Mayzent®) vergleichbar ist.

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Daten aus klinischen Studien liegen bislang nicht vor, das Fehlbildungsrisiko im Menschen könnte unter Siponimod (Mayzent®) allerdings erhöht sein.

Krankheitsaktivität

Es liegen bisher keine Daten zur Krankheitsaktivität nach Absetzen von Siponimod (Mayzent®) vor, aber ein Rebound Effekt ist theoretisch möglich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Siponimod (Mayzent®) in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurde dieser Übergang allerdings nachgewiesen, ein Übergang in die Muttermilch beim Menschen erscheint daher wahrscheinlich.
iv. Ponesimod (Ponvory®)

Ponesimod (Ponvory®) wurde im Juni 2021 zur Behandlung bei Erwachsenen mit schubförmiger Multipler Sklerose und aktiver Erkrankung zugelassen. Bislang sind kaum Sicherheitsdaten zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit vorhanden.

Tierversuche

In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet. Bei oraler Gabe von Ponesimod (Ponvory®) kam es unter der höchsten getesteten Dosis bei den Jungtieren zu einer verminderten Überlebensrate und verminderten Körpergewichtszunahme.

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Auch wenn bislang keine Daten zu Schwangerschaften unter Ponesimod (Ponvory®) vorliegen, könnte bei Anwendung in der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen bestehen.

Krankheitsaktivität

Es liegen bisher keine Daten zur Krankheitsaktivität nach Absetzen von Ponesimod (Ponvory®) vor, aber ein Rebound Effekt ist theoretisch möglich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ponesimod (Ponvory®) in die Muttermilch übergeht. In Studien an Ratten wurde dieser Übergang allerdings nachgewiesen, ein Übergang in die Muttermilch beim Menschen kann aus diesem Grund nicht ausgeschlossen werden.

f. Natalizumab (Tysabri®)

Schwangerschaft Schwangerschaftsausgänge

Bisher wurden weltweit Daten zu mehr als 650 Natalizumab (Tysabri®) exponierten Schwangerschaften veröffentlicht. Im firmeneigenen Schwangerschaftsregister wiesen 5,05 % der Säuglinge große Fehlbildungen auf, ohne Auftreten eines Fehlbildungsmusters (gehäuftes Auftreten spezifischer Fehlbildungen eines bestimmten Organs), während der Wert in der Vergleichsgruppe bei 2,67 % lag. Und auch in unserem Register konnte kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko für Frauen, die im ersten Schwangerschaftsdrittel mit Natalizumab (Tysabri®) exponiert waren, verglichen mit gesunden und erkrankten Kontrollschwangerschaften beobachtet werden (Fehlbildungsrate Natalizumab-Gruppe (Tysabri®): 3,9 %).

Italienische Kollegen beobachteten eine gering erhöhte Fehlgeburtenrate (21,4 %) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (8 %) und auch in unseren eigenen Daten konnten wir eine höhere Fehlgeburtenrate (17,4 %) und ein geringeres Geburtsgewicht im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe (8 %) beobachten, nicht jedoch im Vergleich zu einer an Multiple Sklerose erkrankten Kontrollgruppe (21,1 %). Unsere gesunde Kontrollgruppe bestand aus Frauen mit verstärkter Schwangerschaftsübelkeit, die in der Regel weniger Fehlgeburten aufweisen als die Normalbevölkerung. Es ist anzunehmen, dass der Unterschied dadurch zustande kam.

Die Europäische Zulassungsbehörde EMA bewertet die Daten so, dass bei einer Anwendung von Natalizumab (Tysabri®) in der Frühschwangerschaft kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen vorliegt. Dies ist auch biologisch plausibel, da aufgrund der Moleküleigenschaften ein Übertritt über die Plazenta im ersten Drittel der Schwangerschaft sehr unwahrscheinlich ist.

Zur Anwendung von Natalizumab (Tysabri®) durch die gesamte Schwangerschaft, wurden bisher Daten zu ca. 120 Schwangerschaften veröffentlicht, ohne Hinweis auf vermehrte Fehlbildungen oder Frühgeburten. Wird die Natalizumab Therapie (Tysabri®) nach dem 1. Schwangerschaftsdrittel weitergeführt, so kann es zu Blutbildauffälligkeiten wie Verminderung der roten Blutkörperchen (Anämien) oder Verminderung der Blutplättchen (Thrombozytopenien) bei den Neugeborenen kommen. Je länger Natalizumab (Tysabri®) in der Schwangerschaft fortgeführt wird, desto wahrscheinlicher tritt eine Blutbildauffälligkeit auf. Die Häufigkeit des Auftretens dieser Blutbildauffälligkeiten wurde bisher noch nicht abschließend untersucht. In unseren eigenen, bisher unveröffentlichten Daten sehen wir, dass von 122 Neugeborenen mit Natalizumab (Tysabri®) Exposition nach dem 1. Schwangerschaftsdrittel jeweils 36% eine Anämie oder Thrombozytopenie aufweisen. Diese Auffälligkeiten hatten jedoch nach jetzigem Wissen keine langfristigen oder schweren Folgen für die Kinder und waren nach wenigen Wochen nicht mehr nachweisbar.

Außerdem beobachteten wir ein geringeres Geburtsgewicht der Kinder gegenüber der Allgemeinbevölkerung, nicht aber im Vergleich zu Frauen die Natalizumab (Tysabri®) im ersten Schwangerschaftsdrittel bekommen haben. Ob dies eine Folge der Natalizumab Therapie (Tysabri®) ist, durch die Grunderkrankung selbst beeinflusst wird oder durch Störfaktoren verursacht wurde, muss weiterhin untersucht werden.

Kleinkindentwicklung

In unserem Register wurden 150 zweijährigen Kinder untersucht, deren Mütter kurz vor oder während der Schwangerschaft mit Natalizumab (Tysabri®) exponiert wurden. Sie wurden mit 84 weiteren Kinder verglichen, deren Mütter in der Schwangerschaft keine Multiple Sklerose Therapie erhalten haben. Die vorläufigen, deskriptiven Ergebnisse zeigen, dass im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung weniger chronische Erkrankungen, motorische und sprachliche Entwicklungsverzögerung beobachtet wurden. Exponierte Jungen wiesen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ein geringeres Geburtsgewicht und auch im Verlauf ein etwas geringeres Körpergewicht aufwiesen. Der Unterschied wurde jedoch bis zum ersten Lebensjahr aufgeholt.

In einer Fallserie mit 13 Kindern, deren Mütter bis ins 3. Schwangerschaftsdrittel mit Natalizumab (Tysabri®) behandelt worden waren, wurden im Vergleich zu Kindern, die im letzten Schwangerschaftsdrittel keiner Therapie ausgesetzt waren und zur Allgemeinbevölkerung im ersten Lebensjahr mehr Kinder mindestens einmal hospitalisiert. Der Grund der Krankenhausaufenthalte war meist infektbedingt, die sehr geringe Fallzahl lässt momentan allerdings noch keine eindeutige Beurteilung zu.

Eine große Analyse unseres Registers (397 Fälle) vergleicht die Kleinkindentwicklung bis zum 6. Lebensjahr nach Natalizumab (Tysabri®) Therapie im ersten Schwangerschaftsdrittel, während der ganzen Schwangerschaft und in einer unexponierten Kontrollgruppe. Nach Natalizumab (Tysabri®) Therapie in der gesamten Schwangerschaft wurden häufiger Frühgeburten, stationäre Behandlungen im ersten Lebensjahr sowie chronische Erkrankungen (insbesondere Neurodermitis) bis zum dritten Lebensjahr beobachtet. Außerdem waren die Jungen im ersten Lebensjahr leichter als die Kinder in den beiden anderer Gruppen. Nach dem ersten Lebensjahr waren die Körpermaßen aller drei Gruppen vergleichbar.

Die Anzahl der Infektionen, Entwicklungsverzögerungen, Behandlungen mit Antibiotika und Fehlbildungen waren in allen drei Gruppen vergleichbar und nicht höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Krankheitsaktivität

Wird eine Therapie mit Natalizumab (Tysabri®) unterbrochen, so besteht das Risiko der Wiederkehr der Krankheitsaktivität meist nach 3-6 Monaten. Gelegentlich kommt es bei Frauen, die vor oder bis zur Feststellung der Schwangerschaft mit Natalizumab (Tysabri®) behandelt wurden, zu schweren Schüben mit einer Zunahme der Behinderung, die im Alltag relevant sein kann. Daten zu 274 Schwangerschaften aus unserem Register zeigen, dass knapp 40 % der Frauen in der Schwangerschaft und 50 % im ersten Jahr nach der Geburt einen Schub erleiden, wenn Natalizumab (Tysabri®) mit Kinderwunsch oder eingetretener Schwangerschaft abgesetzt wird. Die meisten Schübe traten im zweiten Drittel der Schwangerschaft auf. Bei ca. 10% der Frauen wurde ein Jahr nach der Schwangerschaft eine funktionell relevante Behinderung im Vergleich zu vor der Schwangerschaft beobachtet und 1% erlitten lebensbedrohliche Schübe. Frauen, die Natalizumab (Tysabri®) im ersten Schwangerschaftsdrittel der Schwangerschaft absetzten, hatten ein signifikant geringeres Schubrisiko während der Schwangerschaft im Vergleich zu Frauen, die Natalizumab (Tysabri®) bereits vor der Schwangerschaft abgesetzt haben.

Wird Natalizumab (Tysabri®) nach dem ersten Schwangerschaftsdrittel beibehalten, erleiden nur noch ca. 6 % der Frauen einen Schub in der Schwangerschaft. Eine frühe Wiederaufnahme der Therapie in den ersten 4 Wochen nach der Entbindung reduziert weiterhin das Schubrisiko nach der Schwangerschaft. Auch italienische Kollegen und eine australische Kohorte bestätigen, dass sich mit mehreren Gaben Natalizumab (Tysabri®) während der Schwangerschaft das Schubrisiko reduziert oder bei Beibehalten der Therapie bis zur Entbindung Schübe komplett vermeiden lassen.

Stillzeit

Es ist bekannt, dass Natalizumab (Tysabri®) in die Muttermilch übergeht, allerdings in deutlich geringeren Konzentrationen als im Blut der Mutter. Nach wie vielen Infusionen die Höchstkonzentration von Natalizumab (Tysabri®) in der Muttermilch zu erwarten ist, wurde bisher noch nicht ermittelt.

In einem Fallbericht wurde beobachtet, dass die Konzentration in der Muttermilch im Laufe der Zeit und mit erneuter Infusion jeweils zunahm (zu Letzt gemessene Konzentration nach der zweiten Infusion: 2,83 μg/ml), andere Untersuchungen (s.u.) konnten dies jedoch nicht reproduzieren.

Die erste Auswertung einer kleinen Fallsammlung von ca. 20 Frauen aus unserem Register, die unter Natalizumab (Tysabri®) gestillt haben, lässt auf keine negativen gesundheitlichen Auswirkungen für den Säugling schließen. Die ermittelte Konzentration von Natalizumab (Tysabri®) in der Muttermilch von 3 Patientinnen war sehr gering (< 1/100el der Konzentration im mütterlichen Blut). Im Blut von zwei gestillten Säuglingen konnte Natalizumab (Tysabri®) hingegen nicht nachgewiesen werden.

In weiteren kleineren Studien wurden ebenfalls nur geringe Anteile von Natalizumab (Tysabri®) in der Muttermilch gefunden bis zu einem Höchstwert von 0,46 μg/ml. Bei den Kindern von unter Natalizumab (Tysabri®) stillenden Frauen wurde im Vergleich zu einer Gruppe Kinder von Frauen ohne Therapie keine erhöhte Infektionsrate oder vermehrte Entwicklungsverzögerungen beobachtet.

Die Wahrscheinlichkeit der Aufnahme von Natalizumab (Tysabri®) über den Magen-Darm-Trakt des Säuglings ist jedoch gering. Bisher gibt es nur vereinzelte Fallserien zur Natalizumab (Tysabri®) Exposition während der Stillzeit.

Empfehlungen

Empfehlungen der Europäischen (EMA) und Amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA):

Natalizumab (Tysabri®) sollte in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist und der Nutzen ein potenzielles Risiko den Fötus rechtfertigt.

Natalizumab (Tysabri®) wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Daten zu potenziellen Auswirkungen auf das unter Natalizumab (Tysabri®) gestillte Neugeborene sind unzureichend, weshalb Stillen unter Natalizumab (Tysabri®) vermieden werden sollte.

Empfehlung aufgrund der aktuellen Datenlage und auf Basis unserer Erfahrungen:

Natalizumab (Tysabri®) sollte nicht ohne Alternativtherapie vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Sollte keine Alternativtherapie zur Anwendung kommen, raten wir in der Regel, nach intensiver Risiko-Nutzen-Abwägung, Natalizumab (Tysabri®) auch durch die Schwangerschaft weiterzugeben. Dies sollte in erfahrenen Multiple Sklerose Zentren stattfinden. Die Infusionsintervalle sollten dann auf 6-8 Wochen gestreckt werden. Wann die letzte Infusion gegeben wird, muss mit dem behandelnden Neurologen oder der behandelnden Neurologin besprochen werden. Gibt man die letzte Infusion vor der 30. Schwangerschaftswoche, erlitten nach vorläufigen Daten aus unserem Register immer noch ca. 40 % der Frauen einen Schub nach der Geburt. Gibt man die letzte Infusion nach der 30. Schwangerschaftswoche, und beginnt innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Entbindung wieder mit einer Natalizumab Therapie (Tysabri®), ist die Schubgefahr gering (12%), es treten jedoch mehr Blutbildauffälligkeiten bei den Kindern auf (ca. 60 %).

Die Geburt sollte in einem Krankenhaus mit angeschlossener Kinderklinik erfolgen und folgende Blutwerte aus dem Nabelschnurblut kontrolliert werden: LDH, Bilirubin, Haptoglobin, Leberwerte und ein großes Blutbild. Sollte es bei dieser Untersuchung zu Auffälligkeiten gekommen sein, so muss mit dem Kinderarzt oder der Kinderärztin besprochen werden, wie lange und in welchen Abständen die Werte weiter kontrolliert werden müssen. Wenn Sie an unserem Schwangerschaftsregister teilnehmen und während der Schwangerschaft mit Natalizumab (Tysabri®) therapiert werden, senden wir Ihnen einen Brief zu, den Sie mit in die Entbindungsklinik nehmen können, um alle beteiligten Ärzte zu informieren.

Laut Fachinformation soll das Stillen während der Behandlung mit Natalizumab (Tysabri®) unterbrochen werden. Erste Ergebnisse unter anderem aus unserem Register zeigen jedoch, dass das Stillen unter Natalizumab (Tysabri®) möglich sein könnte. Wurde die Gabe in der Schwangerschaft weitergeführt, kann und sollte zügig nach der Geburt (je nach Abstand zur Vorinfusion mindestens 4 Wochen) wieder mit Natalizumab (Tysabri®) begonnen werden. In jedem Fall sollten Sie sich mit Ihrem behandelnden Neurologen oder Ihrer behandelnden Neurologin über das individuelle Vorgehen beraten.

Wir untersuchen, ob und wie sich das Stillen unter Natalizumab auf die kindliche Entwicklung auswirkt. Sollten Sie unter Natalizumab (Tysabri®) stillen, melden Sie sich gerne bei uns.

Impfungen:

Unter einer Natalizumab-Therapie (Tysabri®) können Totimpfstoffe verabreicht werden. Lebendimpfstoffen sollten jedoch vermieden werden. Bei Neugeborenen, deren Mütter in der Schwangerschaft mit Natalizumab (Tysabri®) therapiert wurden, müssen Blutbild-Auffälligkeiten vor der Gabe von Lebendimpfstoffen ausgeschlossen sein.

g. Alemtuzumab (Lemtrada®)

Tierversuche

Mit Alemtuzumab (Lemtrada®) wurden Tierversuche sowohl zur Anwendung zu Beginn der Tragezeit als auch durch die gesamte Tragezeit durchgeführt. Es wurde bei der Gabe höherer Dosen ein leichter Anstieg an Fehlgeburten beobachtet, jedoch bestanden keine Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten von Fehlbildungen. Bei Weiterführen der Therapie durch die gesamte Tragezeit konnte der Transfer von Alemtuzumab (Lemtrada®) über die Plazenta zum Fötus nachgewiesen werden. Dies führte zu Veränderungen in der Lymphozytenzahl bei den Jungtieren.

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Es existieren Daten aus klinischen Phase 2- und 3-Studien von 233 bekannten Schwangerschaftsausgängen von Frauen, die vor der Schwangerschaft mit Alemtuzumab (Lemtrada®) behandelt wurden. Die meisten Frauen (93 %) setzten Alemtuzumab (Lemtrada®) mehr als 4 Monate vor Eintritt einer Schwangerschaft ab. Die Anzahl der Fehlgeburten lag bei 22 %, aber die Anzahl an Fehlbildungen (3,4 %) war vergleichbar mit der in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Häufigkeit. Es wurde eine Totgeburt (0,6%) beobachtet.

Fallberichte, in denen Alemtuzumab (Lemtrada®) noch nach dem 1. Schwangerschaftsdrittel verabreicht wurde, existieren bisher keine.

Krankheitsaktivität

Frauen, die mit Alemtuzumab (Lemtrada®) behandelt wurden, zeigen in unserem Register bislang eine sehr gute Kontrolle der Krankheitsaktivität in der Schwangerschaft und auch nach der Geburt erlitten nur ca. 18 % der Frauen einen Schub.

In der bisher größten Studie mit 233 Schwangerschaften kamen insgesamt 98 % der Frauen schubfrei durch die Schwangerschaft. Die Schubwahrscheinlichkeit stieg im ersten Jahr nach der Entbindung leicht an und sank in den darauffolgenden zwei Jahren wieder auf das vorschwangerschafts-Niveau.

Aus einer spanischen Studie, in der Frauen mit hochaktiver Erkrankung explizit wegen eines Kinderwunsches mit 2 Zyklen Alemtuzumab (Lemtrada®) behandelt wurden, sind 8 vollständige Schwangerschaften bekannt. Während der Schwangerschaft konnte die Krankheitsaktivität gut kontrolliert werden, es erlitt nur eine Frau einen Schub. Nach der Geburt trat bei zwei Frauen (25 %), im Mittel 42 Tage nach der Geburt, ein schwerer Schub auf, weswegen auf eine potenzielle Krankheitsreaktivierung kurz nach der Entbindung hingewiesen wurde. Es kam weder bei der Geburt noch bei den Säuglingen zu Komplikationen.

Stillzeit

In Tierversuchen ging Alemtuzumab (Lemtrada®) in die Milch über und konnte auch in den gesäugten Jungtieren nachgewiesen werden. Es ist wahrscheinlich, dass Alemtuzumab (Lemtrada®), wie andere strukturverwandte Arzneistoffe (zum Beispiel Natalizumab (Tysabri®)), in die Muttermilch übergeht. In welchem Ausmaß ist jedoch noch nicht bekannt.

Empfehlungen

Empfehlungen der Europäischen (EMA) und Amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA):

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Alemtuzumab Therapie (Lemtrada®) effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden. Bei bestehendem Kinderwunsch sollen die Verhütungsmaßnahmen für mindestens 4 Monate nach der letzten Alemtuzumab (Lemtrada®) Infusion fortgeführt werden. Mit Alemtuzumab (Lemtrada®) behandelte Frauen sollten während der Gabe eines Zyklus und bis zu vier Monate danach nicht stillen, außer der mögliche Nutzen der Therapie für die Mutter überwiegt dem potenziellen Risiko für das Neugeborene.

Empfehlung aufgrund der aktuellen Datenlage und auf Basis unserer Erfahrungen:

Da Alemtuzumab (Lemtrada®) ab dem 2. Schwangerschaftsdrittel und im weiteren Verlauf der Schwangerschaft zunehmend die Plazentaschranke passiert, sollte zu Beginn jedes Alemtuzumab (Lemtrada®) Zyklus ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.

Effektive Verhütungsmaßnahmen sollten bis zu 4 Monate nach dem letzten Zyklus angewandt werden, allerdings ist der Arzneistoff nach 30 Tagen nicht mehr im Blut nachweisbar.

Tritt dennoch eine Schwangerschaft während der Alemtuzumab Therapie (Lemtrada®) ein, so sollte beim Neugeborenen unmittelbar nach der Geburt die Abnahme eines großen Blutbildes und die Bestimmung der Lymphozytenzahl erfolgen. Wenn Sie an unserem Schwangerschaftsregister teilnehmen und bei Schwangerschaftseintritt noch mit Alemtuzumab (Lemtrada®) therapiert wurden, senden wir Ihnen einen Brief zu, den Sie mit in die Entbindungsklinik nehmen können, um alle beteiligten Ärzte zu informieren. Eine anhaltende verminderte Lymphozytenzahl hätte die Konsequenz, dass Impfungen verschoben werden müssen.

Um den bestmöglichen Therapieeffekt zu erzielen sollten beide Therapiezyklen abgeschlossen sein, bevor eine Schwangerschaft geplant wird.

Schon in der Schwangerschafts-Planungsphase und während der Schwangerschaft muss die Funktion der Schilddrüse regelmäßig kontrolliert werden (alle 4 Wochen in der Schwangerschaft bei bekannten Schilddrüsenerkrankungen). Schilddrüsenüber- und -unterfunktionen, die durch die Behandlung entstehen können, sollten gut eingestellt werden. Bei sogenannten Antikörper-vermittelten sekundären Autoimmunerkrankungen, die nach der Therapie mit Alemtuzumab (Lemtrada®) entstehen können, könnten pathogene (d.h. krankmachende) Antikörper auch auf den Fötus übertragen werden. Das bedeutet nicht, dass das Baby an einer sekundären Autoimmunerkrankung leiden wird, aber dass eventuell in den ersten Wochen nach der Geburt Symptome der Erkrankung bei dem Neugeborenen beobachtet werden können. Alle Begleiterkrankungen der Mutter sollten dem Gynäkologen oder der Gynäkologin und ggf. auch dem Kinderarzt oder der Kinderärztin bekannt sein.

Mit Alemtuzumab (Lemtrada®) behandelte Frauen sollten laut Fachinformation während der Gabe eines Zyklus und bis zu vier Monate danach nicht stillen. Allerdings ist es bekannt, dass Alemtuzumab (Lemtrada®) nach 30 Tagen aus dem Körper ausgeschieden ist und demnach auch nicht mehr in der Muttermilch sein kann. Bei länger zurückliegender Behandlung mit Alemtuzumab (Lemtrada®) gibt es keine Einschränkungen in der Stillzeit.

Impfungen:

Unter einer Alemtuzumab (Lemtrada®) Therapie können Totimpfstoffe verabreicht werden. Lebendimpfstoffe sollten jedoch vermieden werden. Bei Neugeborenen, deren Mütter kurz vor oder während der Schwangerschaft mit Alemtuzumab (Lemtrada®) therapiert wurden, müssen Blutbild-Auffälligkeiten vor der Gabe von Lebendimpfstoffen ausgeschlossen sein.

h. Anti-CD20-Antikörper (MabThera®, Truxima®, Rixathon®, Ocrevus®, Kesimpta®)

Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®), Ocrelizumab (Ocrevus®) und Ofatumumab (Kesimpta®) sind sogenannte Anti-CD20-Antikörper. Aufgrund der gemeinsamen Wirkweise lassen sich die Empfehlung zum Umgang mit diesen Therapien bei einem Kinderwunsch zusammenfassen:

Übergeordnete Empfehlungen zur Substanzklasse

Empfehlungen der Europäischen (EMA) und Amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA):

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Anti-CD20-Therapie effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden. Bei bestehendem Kinderwunsch sollen die Verhütungsmaßnahmen laut EMA mindestens 12 Monate nach Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) oder Ocrelizumab -Therapie (Ocrevus®) und mindestens 6 Monate nach Ofatumumab -Therapie (Kesimpta®) fortgeführt werden. Seitens der FDA ist auch für Ocrelizumab (Ocrevus®) und Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) ein Abstand von 6 Monaten zum Absetzen der Verhütungsmittel ausreichend.

Für Ocrelizumab (Ocrevus®) und Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) sollte ein Stillen nur nach Nutzen-Risiko Abwägung in Betracht gezogen werden. Unter Ofatumumab (Kesimpta®) sollte laut EMA in den ersten Tagen nach der Geburt nicht gestillt werden. Nach diesem Zeitraum darf, wenn notwendig, unter Ofatumumab (Kesimpta®) gestillt werden. Wurde die Patientin bis zum Ende der Schwangerschaft mit Ofatumumab (Kesimpta®) behandelt, kann direkt nach der Geburt gestillt werden.

Empfehlung aufgrund der aktuellen Datenlage und auf Basis unserer Erfahrungen:

Zunehmend werden Schwangerschaftsausgänge veröffentlicht bei denen Frauen kurz nach der Gabe von Anti-CD-20-Antikörpern schwanger geworden sind. Hier zeigt sich bislang keine Erhöhung des Risikos für Fehlgeburten, Fehlbildungen oder Totgeburten. Daher lockern sich zunehmend, sowohl von uns als auch in der internationalen Literatur die Empfehlungen bei Frauen die mit diesen Antikörpern behandelt werden.

Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) und Ocrelizumab (Ocrevus®) sind im Mittel nach 4-5 Monaten aus dem Körper ausgeschieden und Ofatumumab (Kesimpta®) verbleibt im Mittel nur 2-3 Monate im Körper. Zudem ist es unwahrscheinlich, dass der Anti-CD20-Antikörper im ersten Drittel der Schwangerschaft zum Fötus übergeht. Daher wird im klinischen Alltag empfohlene die Schwangerschaftsplanung auch schon mit kürzerem Sicherheitsabstand zu beginnen. Konkret bedeutet dies, dass eine Schwangerschaft nach Risiko Nutzen Abwägung im nächsten Menstruationsszyklus nach Gabe von Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) oder Ocrelizumab (Ocrevus®) aktiv geplant werden kann. Ofatumumab (Kesimpta®) kann unter Risiko Nutzen Abwägung bis zum Vorliegen eines postiven Schwangerschaftstest weitergespritzt werden und sollte dann pausiert werden.

Nur in sehr begründeten Einzelfällen kann erwogen werden die Anti-CD-20 Therapie auch in der Schwangerschaft weiterzuführen. Dann muss beim Neugeborenen unmittelbar nach der Geburt die Abnahme eines großen Blutbildes und die Bestimmung der B-Lymphozytenzahl aus dem Nabelschnurblut erfolgen. Wenn Sie an unserem Schwangerschaftsregister teilnehmen und mit einem Anti-CD20-Antikörper therapiert wurden, senden wir Ihnen einen Brief zu, den Sie mit in die Entbindungsklinik nehmen können, um alle beteiligten Ärzte zu informieren. Sollte es bei dieser Untersuchung zu Auffälligkeiten gekommen sein, so muss mit dem Kinderarzt oder der Kinderärztin besprochen werden, wie lange und in welchen Abständen die Werte weiter kontrolliert werden müssen. Eine anhaltende verminderte B-Lymphozytenzahl hätte die eventuelle Konsequenz, dass Impfungen verschoben werden müssen.

Erste Empfehlungen schließen das Stillen unter Anti-CD20-Antikörpertherapie nicht generell aus. Für das kürzlich zugelassene Ofatumumab (Kesimpta®) wird empfohlen, nur in den ersten Tagen nach der Geburt nicht unter der Therapie zu stillen. Dies hat den Hintergrund, dass Immunglobuline und damit auch monoklonale Antikörper in den ersten Tagen nach der Geburt vermehrt in die Muttermilch gelangen und potenziell vom Säugling aufgenommen werden können. Nach diesem Zeitraum darf unter Ofatumumab (Kesimpta®) gestillt werden, wenn dies notwendig ist. Wurde die Patientin bis zum Ende der Schwangerschaft mit Ofatumumab (Kesimpta®) behandelt, kann direkt nach der Geburt gestillt werden.

Impfungen:

Unter der Therapie mit Anti-CD20-Antikörpern können Totimpfstoffe verabreicht werden. Lebendimpfstoffen sollten jedoch vermieden werden. Bei Neugeborenen, deren Mütter mit Anti-CD20-Antikörpern kurz vor oder während der Schwangerschaft therapiert wurden, müssen Blutbild-Auffälligkeiten vor der Gabe von Lebendimpfstoffen ausgeschlossen sein.

Die aktuelle Datenlage zu den einzelnen Wirkstoffen haben wir im Folgenden zusammengefasst:

i. Ocrelizumab (Ocrevus®)

Um das Sicherheitsprofil der Anwendung von Ocrelizumab (Ocrevus®) in der Schwangerschaft in Zukunft besser beurteilen zu können, werden diese Daten in einem weltweiten Register zentral gesammelt. Für Deutschland geschieht dies ebenfalls über das DMSKW. Sollte eine Schwangerschaft während oder nach der Therapie mit Ocrelizumab (Ocrevus®) eintreten, freuen wir uns über eine Kontaktaufnahme. Sollten Sie sich während der Stillphase zu einer Ocrelizumab Therapie (Ocrevus®) entscheiden, so freuen wir uns ebenfalls über eine Kontaktaufnahme, gerne bereits während der Planungsphase.

Frau Prof. Dr. Kerstin Hellwig
Universitätsklinik St. Josef Hospital Bochum
Kerstin.Hellwig@ruhr-uni-bochum.de

Tierversuche

Tierexperimentelle Studien gaben keinen Hinweis auf ein fruchtschädigendes (teratogenes) Potential nach Behandlung mit Ocrelizumab (Ocrevus®), jedoch wurde ein Fehlen von B-Zellen (B-Zell-Depletion) bei den Jungtieren nachgewiesen und es traten bei einem Vielfachen der Standarddosierung unterschiedliche Auffälligkeiten verschiedener Organe auf.

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Insgesamt wurden in der Literatur bisher mehr als 600 Schwangerschaften nach Ocrelizumab (Ocrevus®) Exposition beschrieben, darunter auch eine Auswertung aus unserem eigenen Register mit weiteren 36 Schwangerschaften. In der größten Auswertung mit 236 bekannten Schwangerschaftsausgängen nach Ocrelizumab (Ocrevus®) Gabe in den letzten 3 Monaten vor oder während der Schwangerschaft wurde kein vermehrtes Auftreten von Fehlbildungen, Fehlgeburten oder Totgeburten (n=4) beobachtet. In unserer eigenen Auswertung konnten wir jedoch ein erhöhtes Frühgeburtenrisiko beobachten, wenn die Frauen während der Schwangerschaft eine Ocrelizumab-Therapie (Ocrevus®) erhielten.

Von 36 Säuglingen, deren Mütter vor oder in der Schwangerschaft mit Ocrelizumab (Ocrevus®) behandelt wurden, konnten wir die B-Lymphozytenwerte nach der Entbindung auswerten. Im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe waren die Werte nicht auffällig. Es wurden nur zwei Fälle beobachtet, in denen nach Ocrelizumab Therapie (Ocrevus®) im zweiten bzw. dritten Schwangerschaftsdrittel, keine B-Zellen bei den Säuglingen nachweisbar waren. Nach 2 Monaten lagen die Werte wieder im Normalbereich.

Krankheitsaktivität

Nach Ocrelizumab (Ocrevus®) wie auch nach Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) Therapie wurde eine sehr gute Kontrolle der Krankheitsaktivität während der Schwangerschaft und auch nach der Geburt beobachtet. In unserer eigenen Auswertung waren alle 35 Schwangerschaften nach Ocrelizumab (Ocrevus®) schubfrei und nur wenige (17%) erlitten einen Schub in den ersten 6 Monaten nach der Entbindung.

Stillzeit

Ocrelizumab (Ocrevus®) geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. In 24 Muttermilchproben von Multiple Sklerose Patientinnen unter Ocrelizumab-Therapie (Ocrevus®) wurde eine geringe Ocrelizumab (Ocrevus®) Dosis (zwischen 0,159 – 0,272 μg/mL) nachgewiesen. Die zusätzlich von den Müttern bis zu einem Alter von 12 Monaten ausgefüllten Entwicklungsfragebögen ergaben, dass sowohl Größe und Gewicht (20 von 20) als auch Entwicklung (19 von 19) der Kinder im Normbereich lagen.

Insgesamt wird in der Literatur von 29 Kindern berichtet (unter anderem aus unserem Register), die unter Ocrelizumab (Ocrevus®) gestillt wurden. Bei einem Kind von drei Kindern mit bekannten Blutwerten war nach einem Monat die B-Zell-Zahl leicht reduziert, was sich jedoch innerhalb einer Woche wieder normalisierte. Allerdings sind B-Zellen physiologisch bei Neugeborenen in den ersten Wochen reduziert. Aus den Daten des DMSKW lässt sich nicht auf negative Auswirkungen auf den Säugling schließen. Alle drei Säuglinge wiesen ca. 6 Wochen nach der ersten Infusion (bzw. einer auch nach der zweiten Infusion) eine normale B-Zellanzahl auf. Außerdem deuten die Ergebnisse der Untersuchung darauf hin, dass die Kinder, deren Mütter sie unter Ocrelizumab (Ocrevus®) stillten, weder eine erhöhte Anfälligkeit zu Infektionen noch eine nicht altersgemäße Entwicklung haben als Kinder in der Allgemeinbevölkerung.
ii. Ofatumumab (Kesimpta®)

Ofatumumab (Kesimpta®) ist seit März 2021 in der EU zur Multiple Sklerose Therapie zugelassen. Bisher gibt es nur wenige Daten zur Anwendung von Ofatumumab (Kesimpta®) vor oder während der Schwangerschaft, allerdings zunehmend auch Erfahrungen mit Ocrelizumab (Ocrevus®) und Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®).

Um das Sicherheitsprofil der Anwendung von Ofatumumab (Kesimpta®) in der Schwangerschaft in Zukunft besser beurteilen zu können, werden diese Daten in einem weltweiten Register zentral gesammelt. Für Deutschland geschieht dies ebenfalls über das DMSKW. Sollte eine Schwangerschaft während oder nach der Therapie mit Ofatumumab (Kesimpta®) eintreten, freuen wir uns über eine Kontaktaufnahme.

Frau Prof. Dr. Kerstin Hellwig
Universitätsklinik St. Josef Hospital Bochum
Kerstin.Hellwig@ruhr-uni-bochum.de

Tierversuche

Die Erfahrung aus tierexperimentellen Studien weist nicht auf eine negative Auswirkung auf die Fertilität des Mutter- oder Vatertieres hin. Tierexperimentelle Studien zeigen eine Überwindung der Plazentaschranke und eine damit einhergehende B-Zell-Depletion des Fötus. Bei Versuchen mit trächtigen Affen wurde kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beobachtet.

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

In Studien mit 23 Patientinnen wurde weder eine erhöhte Anzahl an Fehlbildungen oder sonstige negativen Schwangerschaftsausgänge noch eine Veränderung der B-Zellen oder ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beim Kind beobachtet.

Stillzeit

Es ist davon auszugehen, dass Ofatumumab (Kesimpta®), aufgrund der Moleküleigenschaften und der niedrigeren verabreichten Dosis, in einem wesentlich geringeren Anteil in die Muttermilch übergeht, als die anderen monoklonalen Antikörper. Der Übergang ist wahrscheinlich, es liegen allerdings keine Messdaten dazu vor.
iii. Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®)

Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) ist offiziell nicht zur Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassen. Aufgrund fehlender Therapieoptionen zur Behandlung aggressiver Krankheitsverläufe wird es jedoch im Sinne einer Off-label Therapie angewandt. Insbesondere bei Frauen mit Neuromyelitis Optical Spektrum Erkrankungen (NMOSD) wird es oft gegeben und ist eine sehr gute Therapieoption, um eine Schwangerschaft zu planen.

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Insgesamt wurden bereits über 200 Schwangerschaften unter Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) beobachtet. Die Schwangerschaften traten innerhalb der letzten 12 Monate nach der letzten Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) Gabe auf und zeigten keine Auffälligkeiten in Bezug auf Fehlbildungen oder Fehlgeburten. Lediglich in einer Studie zeigte sich ein erhöhter Anteil (27%) an Fehlgeburten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung.

Eine Studie mit Multiple Sklerose- und NMOSD-Patientinnen liefert Daten zu insgesamt 74 Schwangerschaften, bei denen die Frauen die letzte Rituximab-Gabe (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) zwischen 2 und 6 Monaten vor dem Schwangerschaftseintritt oder unbeabsichtigt noch im ersten Schwangerschaftsdrittel erhalten haben. Dabei wurden keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten gefunden.

Allerdings wurden bei einigen Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Rituximab ausgesetzt waren, über eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet.

Krankheitsaktivität

Nach Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) wie auch nach Ocrelizumab (Ocrevus®) Therapie wurde eine sehr gute Kontrolle der Krankheitsaktivität während der Schwangerschaft und auch nach der Geburt beobachtet.

In einer Studie mit über 50 schwangeren Multiple Sklerose Patientinnen, bei denen Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) bereits größtenteils (88%) vor Schwangerschaftseintritt abgesetzt wurde, wurden jeweils nur bei einer Frau ein Schub in und ein Schub nach der Schwangerschaft beobachtet.

Stillzeit

Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) geht, wie andere monoklonale Antikörper auch, nur zu einem Bruchteil (1/240tel bzw. 1/100tel) in die Muttermilch über. Bisher wurden Daten zu ca. 10 Kindern veröffentlicht, die entweder im letzten Schwangerschaftsdrittel und/oder während der Stillzeit Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) ausgesetzt waren. Messungen ergaben eine sehr geringe Arzneistoffkonzentration in der Muttermilch von 0,0037 µg/ml – 0,04 µg/mL. Rituximab-Konzentrationen (MabThera®, Truxima®, Rixathon®) im Säuglingsserum waren entweder nicht nachweisbar oder lagen unter 0,01 μg/ml. Eine weitere Messung zeigte, dass die potenzielle Exposition des Säuglings über die Muttermilch bei weniger als 0,4 % der mütterlichen Dosis liegt. Bei den Nachuntersuchungen der gestillten Säuglinge wurden weder Auffälligkeiten der B-Zellen, noch schwere Infektionen, ein erhöhtes Risiko für Allergien oder Entwicklungsauffälligkeiten beobachtet.

In unserem Register stillen bislang nur vereinzelt Frauen unter Rituximab (MabThera®, Truxima®, Rixathon®). Bisher lässt sich dadurch nicht auf negative Auswirkungen auf den Säugling schließen und wir gehen davon aus, dass Rituximab während der Schwangerschaft oder Stillzeit keine schädliche Auswirkung auf die kindliche Entwicklung hat.

i. Cladribin (Mavenclad®)

Um das Sicherheitsprofil der Anwendung von Cladribin (Mavenclad®) in der Schwangerschaft in Zukunft besser beurteilen zu können, werden diese Daten in einem weltweiten Register zentral gesammelt. Für Deutschland geschieht dies ebenfalls über das DMSKW. Sollte eine Schwangerschaft während oder nach der Therapie mit Cladribin (Mavenclad®) eintreten, freuen wir uns über eine Kontaktaufnahme. Auch Männer, die ein Kind nach einer Therapie mit Cladribin (Mavenclad®) gezeugt haben (auch nach der Zeit von 6 Monaten), können sich gerne bei uns melden.

Frau Prof. Dr. Kerstin Hellwig
Universitätsklinik St. Josef Hospital Bochum
Kerstin.Hellwig@ruhr-uni-bochum.de

Tierversuche

Im Tierversuch erwies sich Cladribin (Mavenclad®) als fehlgeburtsbegünstigend (embryoletal) und fruchtschädigend (teratogen). Dabei traten Fehlbildungen nicht nur auf, wenn das Muttertier Cladribin (Mavenclad®) erhielt, sondern auch wenn ausschließlich die männlichen Tiere mit Cladribin (Mavenclad®) behandelt wurden.

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

In den klinischen Zulassungsstudien sind nur wenige Schwangerschaften aufgetreten, von denen die meisten elektiv beendet wurden (gewählter Schwangerschaftsabbruch). Die Fehlgeburtenrate entsprach der in der Normalbevölkerung zu erwartenden Fehlgeburtenrate. 3 Kinder wurden gesund geboren. Es traten keine Fehlbildungen auf, auch die wenigen weiteren Kinder, die nach der Zulassung geboren wurden, waren gesund.

Daten aus unserem Register zu 62 Schwangerschaften, die mit Cladribin (Mavenclad®) unmittelbar nach der letzten Menstruation (drei Schwangerschaften), innerhalb der letzten sechs Monaten vor der letzten Menstruation (21 Schwangerschaften) oder mehr als sechs Monate davor (38 Schwangerschaften) exponiert waren, zeigen folgende Schwangerschaftsausgänge: 46 gesunden Babys wurden bisher geboren, 2 mit einem niedrigen Geburtsgewicht (Cladribin (Mavenclad®) mehr als 6 Monate vor der Schwangerschaft) und eins mit einer in der Allgemeinbevölkerung häufig auftretenden Herzfehlbildung (letzte Cladribin (Mavenclad®) 66 Tage vor der Schwangerschaft).

Männliche Patienten

In der Literatur wurden 10 Schwangerschaften beschrieben, bei denen der Vater zuvor Cladribin (Mavenclad®) erhalten hatte. 9 Kinder wurden gesund geboren, bei einer Schwangerschaft ist der Ausgang nicht bekannt.

Krankheitsaktivität

Eine erste Analyse unseres Registers zeigte eine sehr gute Kontrolle der Krankheitsaktivität sowohl in der Schwangerschaft als auch nach der Geburt, bei Frauen, die mit Cladribin (Mavenclad®) behandelt wurden. Nur in einem Fall wurde während der Schwangerschaft und in einem anderen nach der Schwangerschaft jeweils ein Schub beobachtet.

Stillzeit

Cladribin (Mavenclad®) kann in die Muttermilch übergehen. Erste veröffentlichte Daten aus unserem Register zeigten bei einer mit Cladribin (Mavenclad®) behandelten Patientin in der ersten und zweiten Behandlungswoche einen geringen Übergang in die Muttermilch (etwa 3% der mütterlichen Dosis). Allerdings wird Cladribin (Mavenclad®) schnell abgebaut, weshalb 48 Stunden nach der letzten Einnahme des Medikaments kein Wirkstoff mehr in der Muttermilch nachgewiesen werden konnte.

Empfehlungen

Empfehlungen der Europäischen (EMA) und Amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA):

Eine Therapie mit Cladribin (Mavenclad®) ist kontraindiziert in Schwangerschaft und Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden. Bei Verhütung mit hormonellen Kontrazeptiva, soll zusätzlich eine Barrieremethode (wie beispielsweise das Kondom) für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis angewandt werden. Eine Schwangerschaft sollte für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis vermieden werden. Männer sollten eine Schwangerschaft der Partnerin ebenfalls für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis verhindern.

Empfehlung aufgrund der aktuellen Datenlage und auf Basis unserer Erfahrungen:

Wir empfehlen unter Cladribin (Mavenclad®) effektive Verhütungsmaßnahmen zu verwenden und diese bei Kinderwunsch bis zu 6 Monate nach Absetzen von Cladribin (Mavenclad®) beizubehalten. Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus muss bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Cladribin (Mavenclad®) hat eine sehr kurze Halbwertszeit und ist wenige Tagen nach der letzten Einnahme aus dem Körper ausgeschieden. Dennoch sollte eine Schwangerschaft erst 6 Monate nach dem letzten Zyklus geplant werden. Durch die deutlich länger anhaltende Wirksamkeit könnte sich ein theoretischer Vorteil für die Planung einer Schwangerschaft ergeben.

Wenden Sie sich umgehend an Ihren behandelnden Arzt oder Ihre behandelnde Ärztin, falls dennoch eine Schwangerschaft während der Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Cladribin (Mavenclad®) Gabe aufgetreten ist, damit eine angemessene Beratung stattfinden kann.

Wird während eines Behandlungszyklus eine Schwangerschaft bemerkt, muss die Behandlung gestoppt werden.

Während eines Behandlungszyklus mit Cladribin (Mavenclad®) darf nicht gestillt werden. Auf Grund der kurzen Halbwertszeit ist das Stillen eine Woche nach der letzten Dosis wieder möglich, zuvor jedoch kontraindiziert.

Männliche Patienten müssen während der Behandlung mit Cladribin (Mavenclad®) sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis, Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt. Laut Leitlinie wird empfohlen, Männer vor der Behandlung mit Cladribin (Mavenclad®) auf die Möglichkeit einer Kyrokonservierung ihrer Spermien hinzuweisen.

Impfungen:

Unter einer Cladribin-Therapie (Mavenclad®) können Totimpfstoffe verabreicht werden. Lebendimpfstoffe sollten jedoch während der Behandlungswochen und bis zu 6 Wochen danach vermieden werden. Bei Neugeborenen, deren Mütter kurz vor oder während der Schwangerschaft mit Cladribin (Mavenclad®) therapiert wurden, müssen Blutbild-Auffälligkeiten vor der Gabe von Lebendimpfstoffen ausgeschlossen sein.

j. Glucocorticoide/Kortison

Bei den Glucocorticoiden unterscheidet man zwischen fluorierten und nicht-fluorierten Wirkstoffen. Nicht-fluorierte Glucocorticoide werden nur minimal zum Fötus transportiert und sind nach kurzer Zeit aus dem Körper ausgeschieden. Fluorierte Glucocorticoide werden hingegen in einem höheren Maße über die Plazentaschranke transportiert und verbleiben länger im Körper.

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Glucocorticoide werden als schwach fruchtschädigende (teratogene) Stoffe diskutiert. Die aktuelle Datenlage ist uneinheitlich und besteht aus Studien unterschiedlicher Qualität. Ein Review hat unter Berücksichtigung der Streuung an Studienqualität ein leicht erhöhtes Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalte berichtet (1,7 pro 1.000 Lebendgeburten vs. 2,7 pro 1.000 Lebendgeburten unter Glucocorticoidtherapie).

Eine kürzlich durchgeführte Studie mit Frauen, die aufgrund von rheumatoider Arthritis Prednisolon (nicht-fluoriertes Glucocorticoid) während der Frühschwangerschaft erhielten, zeigte allerdings keinen Hinweis auf das vermehrte Auftreten von negativen Schwangerschaftsausgängen. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass das Risiko von der Art der Glucocorticoid-Anwendung (fluoriert oder nicht-fluoriert) abhängig sein könnte.

In unserem Register wurden 480 Schwangerschaften analysiert, 245 mit Hochdosis-Glucocorticoide und 235 ohne Glucocorticoide -Exposition während der Schwangerschaft. Die Analyse zeigte kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bei den Kindern mit Kortisontherapie während der Schwangerschaft, allerdings wurden häufiger Frühgeburten und Kinder mit geringem Geburtsgewicht beobachtet. Dabei reduzierte eine Glucocorticoide-Stoßtherapie während der Schwangerschaft das Geburtsgewicht im Mittel um 170g.

Stillzeit

Glucocorticoide gehen zu einem geringen Teil in die Muttermilch über. Selbst bei hochdosiertem Methylprednisolon (wie es im Allgemeinen auch über mehrere Tage für Schübe verabreicht wird), lag die theoretisch über die Muttermilch aufgenommene Konzentration unter der für Neugeborene empfohlenen Dosierung. Eine Anreicherung des Kortisons am 2. oder 3. Infusionstag wurde nicht beobachtet. Eine Stillpause von 2 bis 4 Stunden nach der Infusion verringert die Steroid-Konzentration in der Muttermilch.

Die jeweiligen Studien beziehen sich allerdings immer nur auf nicht fluorierte Glucocorticoide. Für fluorierte Glucocorticoide liegen keine Daten vor.

Empfehlungen

Empfehlungen der Europäischen (EMA) und Amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA):

Es gibt keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Glucocorticoiden in der Schwangerschaft, weshalb eine Behandlung mit Glucocorticoiden (insbesondere in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung stattfinden sollte. Stillen unter Glucocorticoiden ist zu vermeiden.

Empfehlung aufgrund der aktuellen Datenlage und auf Basis unserer Erfahrungen:

Schübe mit milder Symptomatik und/oder ohne Beeinträchtigungen des alltäglichen Lebens sollten in der Schwangerschaft zu keinem Zeitpunkt behandelt werden. Tritt ein Schub mit einer funktionell beeinträchtigenden Symptomatik auf, sollte mit hochdosiertem Kortison behandelt werden.

Bevorzugt eingesetzt werden sollte Methylprednisolon oder Prednisolon, die im Gegensatz zu Dexamethason nur zu ca. 10% plazentagängig sind und schneller abgebaut werden. Im späten 1. Schwangerschaftsdrittel ist nicht auszuschließen, dass das Risiko für eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte erhöht sein kann.

In der Regel wird nur ein Glucocorticoidimpuls in der Schwangerschaft erforderlich sein, es kann jedoch insbesondere bei Mehrfachbehandlungen mit Steroiden zur intrauterinen Wachstumshemmung (IUGR), zur Frühgeburt sowie zur vorübergehenden Hypoglykämie, Hypotonie und Elektrolytstörungen beim Neugeborenen kommen. Sollte in seltenen Fällen eine Glucocorticoidtherapie bis kurz vor der Geburt notwendig sein, ist auf eine mögliche Nebenniereninsuffizienz des Neugeborenen zu achten.

Ein sogenannter Magenschutz mit Protonenpumpenhemmern und niedermolekularen Heparinen zur Thromboseprophylaxe können gegeben werden.

Sollten Schübe in der Stillzeit auftreten, können diese mit hochdosierten Steroiden behandelt werden, eine Stillpause von 2 bis 4 Stunden wird empfohlen.

Zusammenfassend können und sollten schwere Schübe während der Schwangerschaft mit Kortison behandelt werden, die Indikation für eine Schubtherapie sollte jedoch streng gestellt werden, insbesondere im ersten Schwangerschaftsdrittel.

Impfungen:

Nach Glucocorticoid-Therapie sollte die Anwendung von Lebendimpfstoffen vermieden werden. Totimpfstoffe können gegeben werden, die Wirksamkeit dieser kann jedoch eingeschränkt sein.

k. Plasmaaustauschverfahren

Eine Alternative zur Behandlung aufgetretener Schübe in der Schwangerschaft und Stillzeit können Plasmaaustauschverfahren sein, insbesondere wenn eine vorherige Kortisontherapie nicht angeschlagen hat.

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Eine Fallserie mit 24 Patientinnen (23 Multiple Sklerose Patientinnen, eine Patientin mit NMOSD), von denen 20 eine Tryptophan-Immunadsorption während der Schwangerschaft und 4 während der Stillzeit erhalten haben, gibt keinen Hinweis auf ein potentielles Risiko für das ungeborene Kind oder den gestillten Säugling.

Zu dem gleichen Ergebnis kam eine weitere Auswertung mit 57 Schwangerschaften von Frauen mit unterschiedlichen Erkrankungen sowie ein Review mit weiteren 12 Fällen. In den meisten Fällen (83 %) kam es zu einer schnellen und deutlichen Verbesserung der Schubsymptomatik.

Eine bisher unveröffentlichte Auswertung aus unserem Register umfasst 28 Frauen, die aufgrund eines schweren Schubes und fehlendem Ansprechen auf hochdosiertem Glucocorticoid mit einem Plasmaaustauschverfahren während der Schwangerschaft behandelt wurden. Die Kinder kamen etwas früher und mit einem geringeren Geburtsgewicht als erwartet zur Welt. 2 Fehlbildungen wurden beobachtet. Nach Glucorticoidgaben wurde ein niedrigeres Geburtsgewicht und vermehrte Frühgeburten beschrieben-inwieweit dieses Risiko zusätzlich durch eine PLEX /IA beeinflusst wird, lässt sich mit unseren Daten nicht sicher auseinanderhalten.

Empfehlungen

Das Plasmaaustauschverfahren wird als relativ sichere Behandlungsoption akuter Schübe während der Schwangerschaft angesehen, insbesondere sofern eine Kortisontherapie nicht ausreichend anschlägt. Weitreichendere Daten, insbesondere zu den kurz- und langfristigen Schwangerschaftsausgängen, sind jedoch begrenzt.

Impfungen:

Während der Anwendung eines Plasmaaustauschverfahrens können Totimpfstoffe verabreicht werden. Lebendimpfstoffe sollten jedoch vermieden werden.

l. Magnetresonanztomografie (MRT) und Kontrastmittel

Schwangerschaft und Schwangerschaftsausgänge

Seit mehr als 20 Jahren werden MRTs auch in der Schwangerschaft angewendet. Bislang wurden keine negativen Auswirkungen auf den Feten beobachtet. Auch Nachuntersuchungen bei 3 und 8-9-jährigen Kindern einschließlich Hör- und Sehtest geben keinen Hinweis auf ein potentielles Risiko.

Gadolinium haltige Kontrastmittel, die bei MRTs benutzt werden, sind schon kurze Zeit nach Injektion der Mutter sowohl in der Harnblase des ungeborenen Kindes als auch im Fruchtwasser nachweisbar. In einer Studie mit 397 Fällen, in denen während der Schwangerschaft eine MRT-Untersuchung mit gadolinumhaltigem Kontrastmittel durchgeführt wurde, wurde die Kontrastmittelgabe mit dem Auftreten von Totgeburten und Todesfällen der Säuglinge wenige Tage nach der Geburt in Zusammenhang gebracht.

Stillzeit

Aus tierexperimentellen Studien und vereinzelten Fallberichten ist bekannt, dass gadolinumhaltige Kontrastmittel in einem sehr geringen Maße in die Muttermilch übergehen können. Für den gestillten Säugling wurden Konzentrationen errechnet, die weniger als 1 % der für Neugeborenen empfohlenen Dosierung entspricht. Sollte eine kontrastmittelunterstützte MRT-Untersuchung während der Stillzeit unverzichtbar sein, so erscheint ein Weiterstillen akzeptabel.

Empfehlungen

Während der Schwangerschaft sollte auf die Gabe gadolinumhaltiger Kontrastmittel verzichtet werden. Auch außerhalb der Schwangerschaft kann zur reinen Verlaufskontrolle weitestgehend auf die Gabe von Kontrastmittel verzichtet werden und auch nicht jeder klinische Schub muss durch eine kontrastmittelunterstützte MRT-Untersuchung gesichert werden (siehe auch KKNMS Stellungnahme).

MS und Kinderwunsch